Методичні рекомендації з самостійної підготовки для студентів 3 курсу медичного факультету спеціальності


Класифікація теорій стохастичного старіння (Schulz-Aellen, 1997)



Скачати 481,5 Kb.
Сторінка10/15
Дата конвертації04.02.2019
Розмір481,5 Kb.
ТипМетодичні рекомендації
1   ...   7   8   9   10   11   12   13   14   15
Класифікація теорій стохастичного старіння (Schulz-Aellen, 1997)

1. Теорія соматичних мутацій

Соматичні мутації порушують генетичну інформацію і зменшують функцію клітин. За цією теорією старіння є наслідком взаємодії різних ендогенних і екзогенних пошкоджуючих агентів з генетичним матеріалом клітини, і поступового накопичення випадкових мутацій у геномі соматичних клітин. Ушкодження ядерній і мітохондріальній ДНК соматичних клітин, такі як точкові мутації, делеції і транслокації, призводять до активації чи інактивації специфічних генів, утягнутих у регуляцію клітинного циклу.

Нагромадження із віком цих мутацій у клітинах різних органів і тканин є головним чинником, що визначає розвиток вікової патології, включаючи рак.

Частота мутацій збільшується із віком у багатьох тканинах, проте ступінь цього збільшення істотно варіює. Найбільша частота мутацій відзначена у клітинах тонкої кишки і сечового міхура старих мишей. Важливо, що ступінь вікового збільшення частоти спонтанних мутацій не корелює з проліферативною активністю тканин. Однією з причин накопичення пошкоджень ДНК з віком може бути зниження ефективності систем її репарації. У ряді робіт встановлена позитивна кореляція між тривалістю життя виду і швидкістю репарації ДНК, пошкодженої ультрафіолетовим світлом або іонізуючою радіацією.

При старінні може змінюватися структура генів і напрямок їх функціонування. З віком у соматичних клітинах накопичуються не тільки мутації, але і хромосомні перебудови. Вважають, що зміни хроматину можуть відігравати головну роль у пов'язаних з віком змінах регуляції експресії генів. Із збільшенням віку не відмічено змін стехіометрії більшості гістонів, однак є повідомлення про зміни підвиду гістона H1. Ацетилування гістонів, яке імовірно змінює взаємодію гістон-ДНК і робить ДНК біліше доступною, знижується у міру старіння на 30-70%. Важливу роль у збільшенні тривалості життя, як це показано у дослідах на дріжджах і С. elegans, грають деацетілази гістонів.

2. Теорія катастрофи помилок - помилки процесів транскрипції і / або трансляції зменшують ефективність відновлення клітин.

Американський вчений М. Сциллард у 1954 році висунув теорію старіння організму через помилку. Він протягом тривалого часу досліджував вплив на живі організми радіаційного випромінювання. У результаті цих досліджень він встановив, що радіація істотно скорочує тривалість життя. Під її впливом у молекулах ДНК відбуваються різні мутації, які на думку вченого і є основною причиною старіння.

Однак механізми старіння людей і тварин, які не піддавалися впливу радіації, вчений не описував. Послідовник цієї теорії Л. Оргела вважає, що мутації в генетичному апараті можуть виникати як спонтанно, так і під впливом різних агресивних чинників на кшталт ультрафіолетового випромінювання, іонізуючої радіації, впливу вірусів. До того ж, з часом система репарації ДНК зношується, через що активізується процес старіння.

3. Теорія накопичення пошкоджень ДНК (репараційна теорія) - ефективність репарації позитивно корелює з тривалістю життя і зменшується з віком.

Згідно з цією теорією, старіння – результат накопичення пошкоджень ДНК, що не зазнали процесу репарації, тобто, набули змін, які порушують нормальну структуру ДНК. Найбільш відома теорія старіння з цієї групи (Orgel, 1973) не надає істотного значення саме характеру пошкоджень ДНК (а також білків). Мова в ній йде про накопичення випадкових пошкоджень і помилок, природа яких часто навіть не обговорюється, але вони стохастично накопичуються і у загальному результаті знижують життєві можливості клітини. Така сукупність пошкоджень може, відповідно до цієї точки зору, приводити до старіння як викликаючи апоптоз старіючих клітин, так і порушуючи нормальні функції клітин (Best, 2009). За деякими оцінками, у клітинах мишей, наприклад, відбувається від 1500 до 7000 пошкоджень на годину або від 36 до 160 тис. пошкоджень на добу, і деяка частина пошкодженої ДНК залишається пошкодженою (Vilenchik, Knudson, 2000). Особливо активно накопичуються пошкодження у ДНК клітин, які рідко діляться і не діляться зовсім (м'язові клітини, клітини печінки, нейрони мозку), що продемонстровано на клітинах мишей (Wolf et al, 2005).

Непрямим підтвердженням того, що причиною старіння може бути будь-яке порушення репарації пошкодженої ДНК, служать різноманітні захворювання, у патогенезі яких основною ланкою являються саме дефекти репарації ДНК, але які не супроводжуються прискореним старінням. Одним із яскравих прикладів таких хвороб є пігментна ксеродерма (xeroderma pigmentosum) - важке і добре вивчене до теперішнього часу спадкове захворювання, яке обумовлене нездатністю клітин хворих до репарації після пошкоджень, що викликані ультрафіолетовим опроміненням. Підвищена чутливість таких хворих до УФ-проміням, у тому числі - до сонячних променів, призводить до важких опіків шкіри та очей, до яких незабаром приєднуються злоякісні новоутворення. При цьому, незважаючи на суттєву недостатність репарації ДНК, у таких хворих немає ніяких ознак передчасного старіння (Cleaver, 1968; Міхельсон, 1979).

4. Зокрема, випадком репараційної теорії старіння є окислювальна теорія (вільнорадикальна теорія), яка була висунута Денхамом Харманом (Denham Harman) у 1956 році. Прихильники цієї теорії вважають, що накопичення пошкоджень у результаті оксидативного стресу приводить до залежного від віку пошкодженню тканин, канцерогенезу, і, нарешті, до старіння. У теперішній час вільні радикали – одна з найпопулярніших тем для обговорення не тільки у науковій спільноті, але й у засобах масової інформації. Варто зазначити, що одна із теорій старіння пов’язана із оксидативним стресом. І що це насправді, вільні радикали чи оксидативний стрес, лишається предметом дискусії.

Ядро атому оточене електродними орбіталями, кожна із яких містить максимум по 2 електрони з різними спіновими квантовими числами. Атом водню має лише зовнішню орбіталь, атоми азоту, вуглецю і кисню мають по 4 зовнішні орбіталі, які захоплюють 8 електронів. Атоми більш стабільні, коли орбіталі заповнені електронами. Вільні радикали - це високоактивні молекули або атоми, що мають неспарені електрони на зовнішній орбіталі, які не беруть участі в утворенні хімічних зв’язків. Атоми чи невеликі молекули, які є вільними радикалами, більш нестабільні, ніж більші, тому що останні можуть захоплювати електрон для утворення резонансної структури (тобто, стабільну структуру).

Вільні радикали можуть пошкоджувати нуклеїнові кислоти, білки, ліпіди. Для біологічних систем найбільш важливими є кисневі вільні радикали, зокрема, супероксид-аніон (superoxide (O2−)), оксид азоту (nitric oxide (NO)) і гідроксильний радикал (hydroxyl radical (OH)). Оксид азоту відносно неактивний радикал, який є активним лише декілька секунд, швидко реагує з киснем. Але якщо він взаємодіє із супероксид-аніоном, утворюється пероксинітрит (peroxynitrite (ONOO−)), який розкладається з утворенням гідроксильного радикалу. Пероксинітрит, як і гідроксильний радикал, реагує безпосередньо з білками і іншими макромолекулами з утворенням альдегідів і кетонів, поперечних зшивок і продуктів перекісного окислення ліпідів. Тільки 1-4% однониткових розривів ДНК провокується пероксинітритом і гідроксильним радикалом. Крім того, перекис водню (H2O2) і гіпохлорит (OCl-) самі по собі не являються вільними радикалами, але ці молекули, що містять кисень можуть полегшувати утворення вільних радикалів. Всі ці кисневмісні молекули поєднані терміном активні форми кисню (АФК, ROS). АФК діють на основи у складі нуклеїнових кислот, амінокислот бокових ланцюгів білків і двійні зв’язки у ненасичених жирних кислотах. Пошкодження макромолекули (і клітини у цілому) у результаті дії АФК називається оксидативним стресом.

Однак, є і супротивники цієї теорії. Howes у 2006 році видав монографію "Вільнорадикальна фантазія: багатство парадоксів". Дослідники віддають належне ролі цієї теорії, але зазначають деякі помилки. Вони вважають, що оцінка рівня вільних радикалів завищена, відомі і ефективно працюють системи репарації, вільні радикали приймають участь у продукції енергії і регуляції клітинного метаболізму, гомеостазу. Широке застосування антиоксидантів не допомагає у боротьбі з пандеміями онкологічних захворювань, діабетом, серцево-судинними захворюваннями, старінням.

У будь якому разі, у вільнорадикальній теорії є раціональне зерно, але лишається багато невирішених питань: чому антиоксиданти неефективні, як можна захистити клітину і організм від оксидативного стресу, як активізувати внутрішні резерви, як визначити той ліміт, після якого виникає рак, діабет, атеросклероз і інші супутники старіння.

5. Пошкодження білків - конформаційні порушення білків і ферментів (перехресні зшивання) пошкоджують функцію клітини. Також називається теорією глікозильованих білків. Білки можуть пошкоджуватися вільними радикалами через глікозилювання (Glycation, Maillard reaction, non-enzymatic glycosylation). Це реакція, у який відновлені вуглеводи приєднуються до білку без участі ферментів (до аміно-груп лізіну і аргініну, які залучені у побудову пептидного зв’язку.

Теорія глікозильованих білків з утворенням кінцевих продуктів глікозилювання (Advanced Glycation Endproducts – AGEs) перехрещується із вільно радикальною теорією: при утворенні AGEs у клітині у 50 разів зростає вміст вільних радикалів. Утворення AGEs з поперечними зшивками у коллагені судин залучено у патогенез атеросклерозу і нефропатії при діабеті (Allen TJ et al., 1997), катаракті і хворобі Альцгеймера.

Утворення AGEs - універсальна ознака старіння у шкірі, м’язах, легенях, судинах і ін. органах. Білки мають різну тривалість життя. Кристаліни кришталика, колаген і білки базальної мембрани частіш за все зазнають поперечних зшивок і формування AGEs. В екстрацелюлярному матриксі шкіри, яка старіє, утворюється продукт глікозилювання колагену - глюкосепан (Sell et al, 2005), який у 2 рази частіше зустрічається у діабетиків, за умови, що при діабеті TGF - ß індукує утворення позаклітинного матриксу, і цей матрикс постійно глікозилюється, тому легко зрозуміти, чому склеротичні процеси посилюються із віком.

Колаген у найбільш великій кількості представлений в організмі ссавців. Поперечні зшивки у його структурі призводять до втрати тканиною еластичності, атеросклерозу, зниженню функції нирок, поганому загоєнню ран, зниженню життєвої ємності легень і катаракті.

Частіше за все у глікозилюванні приймає участь глюкоза, галактоза (у 5 разів більш активна, ніж глюкоза), фруктоза (у 8 разів), дезоксіглюкоза (у 25 разів), рибоза (у 100 разів) і дезоксирибоза (у 200 разів). Деякі альдегіди, що утворюються при перекісному окисненні ліпідів, набагато активніші, ніж вуглеводі.

У Clinical Sciences Research Institute, University of Warwick проводяться дослідження глікозилювання білків, його ролі у пошкодженні клітин і старінні. Нещодавно вчені цього інституту опублікували статтю - «Дікарбонові зшивки пошкоджують електростанції: глікозилювання мітохондріальних білків і оксидативний стрес». Захист мітохондріальних білків від глікозилювання ендогенними дикарбоновими сполуками, метілгліоксалом і гліоксалом попереджає підвищення продукції вільних радикалів і дію оксидативного стресу на протеом протягом життя і при старінні у нематод. Це свідчить про те, що пошкодження глікозилюванням мітохондріального протеома призводить до порушення функціонування мітохондрій, що у свою чергу призводить до оксидативного стресу.

Теорія глікозилювання білків являється окремим і найпоширенішим випадком теорії пошкодження білків. Поперечні зшивки порушують будову білків і заважають їм виконувати свої функції, звідси порушення функцій клітин і органів. Ця теорія узгоджується з вільно радикальною теорією. Проте має місце парадокс «курки» і яйця» - що первинне: глікозилювання чи оксидативний стрес? Глікозилювання призводить до оксидативного стресу, при оксидативному стресі зростає глікозилювання. На це питання ще доведеться відповісти, хоча більшість вчених схильні вважати, що первинне глікозилювання. Ще багато чого у цій теорії лишається нез’ясованим: чому глікозилюються ті чи інші білки; чи є поріг пошкодження, після якого клітина може виконувати свої функції; як запобігти патологічного глікозилювання; як регулюється глікозилювання та ін.

6. Теорія «Перехресних зшивок» або теорія глікозилювання білків

Відповідно до цієї теорії механізм старіння схожий на механізм старіння за дії вільних радикалів. Роль агресивних речовин у даній теорії відводять вуглеводам, перш за все завжди присутній в організмі глюкозі. Результат – це кетоамін, який називають Amadori product. Глікозилювання і утворення Amadori product-обернених реакцій, окислення Amadori product з утворенням AGEs – обернений процес. Тут теорія глікозилювання білків перехрещується із вільнорадикальною теорією: за утворення AGEs у клітині у 50 разів зростає вміст вільних радикалів.

7. Однією із перших теорій, що пояснюють процес старіння, являється теорія зношення організму, яка уперше була висунута у 1882 році німецьким біологом доктором Августом Вейсманом. Він вважав, що ознаки старіння у людини з’являються у результаті зносу організму і шкідливого впливу на нього різних факторів протягом всього життя. Почасти ця шкідлива дія походить з оточуючого середовища (наприклад, дія сонячної радіації, екологічних токсинів),і почасти вона пов’язана зі способом життя (наприклад, паління, погане харчування, вживання алкоголю). І у сукупності ці обидві фактори продовжують несприятливо впливати на клітини і органи до тих пір, доки вони остаточно не втратять здатність функціонувати. Коли ми молоді, організм здатен відновлювати будь-які пошкодження відносно легко. Але з віком ця здатність до самовідновлення поступово втрачається.

Нейроендокринна концепція розвиває теорію зношення організму на крок уперед, концентруючись на нейроендокринній системі – складної мережі основних біологічних елементів, які стимулюють продукцію гормонів і інших речовин, необхідних для підтримання життя. Ця теорія, розвинута Володимиром Дилманом, доктором філософії, заснована на ідеї про те, що з віком відбувається поступове уповільнення роботи нейроендокринної системи. Це призводить до зниження рівня продукції багатьох гормонів, що необхідні для виконання організмом життєво важливих функцій, а також впливає на їхню взаємодію, що має велике значення для підтримки життя організму. Це, у свою чергу, призводить до фізичних змін, які звичайно пов’язані із процесом старіння, таким як менопауза, зменшення м’язової маси і зростання ризику виникнення і ступеню важкості дегенеративних хвороб. Ґрунтуючись на цієї теорії, багато програм з боротьби зі старінням включають комплексну гормональну замісну терапію як спосіб, що дозволяє повністю змінити або припинити виникнення ознак старіння.

Вік впливає на обмін речовин багатьма різноманітними способами. Однією із самих складних проблем являється погіршення здатності організму поглинати та засвоювати лікарські засоби (ЛС), що може привести до зниження їхньої ефективності. Гірше того, більшість людей похилого віку застосовують більше одного медикаменту, у результаті чого зростає ризик виникнення побічних ефектів чи небезпечної реакції через їх взаємодію.




Поділіться з Вашими друзьями:
1   ...   7   8   9   10   11   12   13   14   15


База даних захищена авторським правом ©medicua.org 2019
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка