О. О. Богомольця На правах рукопису святенко тетяна вікторівна комплексне лікування атипових форм червоного плоского лишаю



Сторінка7/9
Дата конвертації05.02.2019
Розмір0,51 Mb.
ТипАвтореферат
1   2   3   4   5   6   7   8   9
Структура і обєм дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису методик роботи, розділів власних досліджень, оцінки ефективності запропонованого лікування, закінчення, висновків, переліку літератури, додатків. Дисертація викладена на 310 сторінках машинописного тексту та ілюстрована ____ таблицями, ____ малюнками, 2 витягами із історій хвороби, додатками. Перелік використаної літератури містить 192 вітчизняних та 275 іноземних джерел, усього - 467 джерел літератури.

Основний зміст дослідження

Під спостереженням знаходилось 214 хворих різноманітними формами ЧПЛ. Всіх спостережуваних комплексно обстежили за допомогою загальноприйнятих клінічних та лабораторних методик. У кожного пацієнта вивчались дані анамнезу: стать, вік, давність та чинники, що сприяють, з нашого погляду, розвитку захворювання, включаючи причини загострення та характер їх перебігу; також враховувались супутні і перенесені захворювання, спадкові чинники, шкідливі звички, спосіб життя та особливості харчування. У порівняльному аспекті у хворих, що мали загострення ЧПЛ в анамнезі вивчались попереднє лікування, його результати та тривалість ремісії. Ретельний послідовний аналіз усіх даних, що стосувалися розвитку хвороби дозволив конкретизувати особливості перебігу та деякі ланки етіопатогенезу, що існують при виникненні ЧПЛ. Соціально-демографічними особливостями хворих на ЧПЛ виявились: відсутність розбіжності у рівнях захворюваності залежно від статі (51,9 % чоловіків і 48,1 % жінок, p>0,05); переважання осіб активного працездатного віку (65,0 % у віці 17-55 років), що свідчить про “омолоджування” хвороби (середній вік хворих 44,1±1,2 роки); 12 випадків (5,6 %) захворювання на ЧПЛ серед дітей. Серед працюючих хворих переважають пацієнти з робітничими професіями (33,2 % проти 22,9 %, p<0,05). Більшість хворих (69,1 %) страждали на ЧПЛ менше року, близько 9 % – більше трьох років. 89,7 % хворих мали супутню патологію, переважно каріозні зуби і/ або хронічні захворювання мигдалин, носоглотки (73,4 %); захворювання шлунково-кишкового тракту (48,6 %); патологію системи кровообігу (37,9 %); ендокринні захворювання (29,0 %), інфекції сечовивідних шляхів і пієлонефрит (22,9 %). У більшості спостережуваних нами хворих вдалося виявити різноманітні чинники, які сприяють загостренню хвороби, а можливо, і її початку. Поміж багато чисельних причин, провокуючих загострення ЧПЛ, хворі відзначали: значний стрес (автокатастрофа, загибель родичів або друзів, ув¢язнення, безробіття та інші) – 35 (16,4%), перенапруження нервової системи (екзамени, конфлікти вдома чи на роботі, хвороба близьких), часті негативні емоції (частіше зустрічались за фахом у службовців) – 156 (72,9%), охолодження та перегрівання – 4 (1,9%), вплив різноманітних хімічних продуктів, розчинників, нафтопродуктів – 25(11,7%). Виникнення чи загострення дерматозу з прийомом ліків зв¢язали 26(12,!%) хворих ЧПЛ, з перенесеними ангінами, ОРВІ чи катарами верхніх дихальних шляхів 18(8,4%), з санацією порожнини рота чи протезуванням зубів – 24 (11,2%), механічними травмами чи подразненням шкіри (побутові або котячи подряпини, подряпини від шипів ягідних кущів та шипшини, укуси та розчухи від укусів комах) – 11(5,1%). Нами не було отримано даних про взаємозв¢язок появи чи загострення ЧПЛ з деяким професійним чинником.

Нами було отримано дані про більш частішу регістрацію супутніх захворювань, ніж попередні дослідники, що на наш погляд може бути пов¢язано с одного боку з покращаннями діагностичних можливостей на ранніх етапах розвитку внутрішніх хвороб у сучасній медицині, ніж раніше, з другого боку поширенням так званих “хвороб цивілізації” та виникненням резистентних до будь якої терапії хронічних інфекційних хвороб або частішого, ніж раніше безсимптомного вірусо- і бактеріоносіння. Поки що ми не станемо стверджувати, які захворювання і яким чином впливами на загострення ЧПЛ. Але, на нашу думку, можно впевнено стверджувати, що існує взаємозв¢язок та взаємо обумовленість ЧПЛ та захворювань внутрішніх органів. Дані проведених досліджень свідчать про достатньо високу частоту виявлення маркерів вірусних гепатитів у хворих ЧПЛ (частіше на пігментну форму) з безсимптомним перебігом хронічних вірусних гепатитів, що вказує на необхідність дослідження біохімічних показників функціонального стану печінки, проведення УЗД органів черевної порожнини. При виявленні гепатотропних вірусів доцільно разом з лікарями-інфекціоністами визначати тактику ведення і терапію хворих ЧПЛ асоційованих з HBV- і HCV-інфекцією з метою вдосконалення комплексного лікування ЧПЛ сполученого з гострими та хронічними вірусними гепатитами. При дослідженні 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59, 66 типів вірусу папіломи людини (ВПЛ) у 3 з 11 досліджених хворих був виявлений 16 тип ВПЛ. Аналізуючи отримані дані ми звернули увагу на те, що отримані позитивні результати були у хворих з тяжкими ураженнями слизової оболонки порожнини рота.

За власними даними сполучення ЧПЛ з іншими дерматозами було відмічено у 9 хворих. Під час огляду усіх цих хворих ми звернули увагу на наявність незвичайних, нехарактерних для ЧПЛ висипів з нетиповою для даного захворювання локалізацією. За результатами патогістологічного дослідження було отримано такі дані: ЧПЛ сполучався з кільцевидною гранульомою – у 1 хворого, з кільцевидним окаймляючим лишаєм Видаля – у одному випадку, з дисеминованим червоним вовчаком – у однієї хворої, зі склеродермією – у 1випадку, з токсикодерміею – у 1, з псевдолимфомою (доброякісною лимфоплазіею шкіри) – у 3 та з застойним дерматитом – у 1 хворого. Нами також було зафіксовано контагиозний молюск у 1 (0,5%), короста – у 1 (0,5%), микотичні ураження шкіри та нігтів у 29 (13,6%) із загальної кількості хворих. Треба зауважити, що мікотичні ураження шкіри були представленими широким діапазоном грибкових хвороб, а саме: різнокольоровий лишай, маласезіози шкіри, мікроспорія, пахова епідермофітія, рубромікоз гладкої шкіри. Частіше за інші мітотичні ураження, зустрічались оніхомікози різної етіології та кандидози шкіри та слизових. Виявлений взаємозв¢язок рідких клінічних форм дерматозу з іншими шкірними захворюваннями, безумовно може бути приводом для подальшого ретельного дослідження та наукового аналізу. У майбутньому, можливо вдасться прояснити більш докладно, чим викликано вказане сполучення, є воно взаємозв¢язаним чи взаємообумовленим та чи існують між вказаними патологіями загальні механізми розвитку патологічних шкірних



Локалізація висипки у хворих була різною, але частіше за інші ураження локалізувалися у ділянці внутрішньої та передньої поверхні стегна – 78 (36,4 %), передньої та боковій поверхнях грудної клітини – 69 (32,2 %), згинальної поверхні передпліччя, плеч, зап¢ястка – 128 (59,8 %), живота – 71 (33,1 %), попереку – 82 (38,3 %), спини – 57 (26,6 %). Рідкими локалізаціями були висипи на обличчі, відносно рідкими на статевих органах, долонях, у ділянці паху та піхви. Ураження слизової оболонки помічено у 69 (32,2 %) хворих, в тому числі ізольований ЧПЛ слизових оболонок порожнини рота спостерігався у 31 (14,5 %) хворого. Клінічна картина уражень слизової оболонки порожнини рота та губ відзначалася різноманітністю симптомів, тому було діагностовано 6 клінічних варіантів: типовий, ексудативно-гіперемічний, ерозивно-виразковий, бульозний, гіперкератотичний та атрофічний. При детальному аналізі отриманих клінічних даних нами було виявлено 23 клінічні варіанти ЧПЛ у 214 обстежених хворих, серед атипових форм частіше зустрічались пігментна, атрофічна, гіпертрофічна, фолікулярна, бульозна. Перебіг типової форми ЧПЛ тривав від 3 тижнів до 2 місяців, атрофічної, бульозної, пігментної, везикульозної – від 1 року до 6-7 років, гіпертрофічної – до 10-20 і більше років, що може бути поясненим, на наш погляд, відсутністю ефективних засобів лікування, а також значними труднощами під час верифікації діагнозу. Звертає увагу той факт, що 56 (26,2%) пацієнтів лікувалися під іншими діагнозами, що свідчить про певні труднощі при верифікації діагнозу. Порівняльна характеристика клінічних особливостей проявів типової та атипових форм ЧПЛ довела, що при атипових формах наявні деякі різниці: кольор папул - синюшно-червоний, коричневий, багряний, малиновий, бурий, фіолетовий на відміну від червоного при типовій формі, частіше спостерігається злиття та згруповання папул, лущіння папул, їх інфільтрація, екскоріації на їх поверхні, суб'єктивні відчуття на слизових (печія, болісність), рідко спостерігаються - симптом Кебнера та сітка Уікхема, свербіж відрізняється виразною силою, інколи нестерпний, хоча може бути у деяких випадках відсутнім, на відміну від типової форми, зустрічаються ураження долонь та підошви. Нами зареєстрована значна різноманітність клінічних форм та варіантів перебігу ЧПЛ, що може свідчити про можливість мультифакторіальності чи самостійного захворювання, чи синдрому як своєрідної ліхеноїдної відповіді шкіри та слизових оболонок на різні екзо- та ендогені подразнення. У досліджених хворих знайдено велику кількість супутньої патології, яку слід расцінювати як супутню патологію, але не виключена можливість полісистемності ураження шкіри, слизових та інших органів при ЧПЛ. Нами досліджений хворий з полі системним ураженням ЧПЛ, як шкіри так і уретри, що може свідчити про можливість залучення при даному захворюванні не тільки шкіри та слизових, а й інших органів та систем, що підтверджено гістоморфологічними даними. Представлені матеріали є певним етапом наших досліджень і ми вважаємо досить перспективним подовжити ретельне вивчення змін та уражень з боку внутрішніх органів у хворих на ЧПЛ.

Відомо, що характерним клінічним проявом ЧПЛ відповідають такі морфологічні ознаки: гіперкератоз, потовщення зернистого шару, акантоз, вакуольна дистрофія клітин базального шару, дифузний смугоподібний інфільтрат у верхньому шарі дерми.

Різновидам клінічних проявів ЧПЛ відповідають декілька варіантів морфологічної картини. Найбільш часто зустрічається форма – типова, однак гістологічно відрізняють атипові форми ЧПЛ – гіпертрофічну, або веррукозну, атрофічну, фолікулярну, везикульозну, або пемфигоїдну, пігментну. Морфологічне дослідження біоптатів було проведене у 30 хворих з типовою формою ЧПЛ, у 10 з гіпертрофічною і в 6 пацієнтів з пігментною, 4 - бульозною, 4 -фолікулярною і 6 - атрофічною. Аналіз результатів проведених морфологічних досліджень ураженої шкіри при типовій формі КПЛ свідчив про те, що виявлені при цьому характеризуються порушення процесів кератинизація, проліферативними та дистрофічними змінами в епідермісі, порушенням цілісності базальної мембрани і значними запальними змінами у дермі. Таким чином, морфологічно зі зміною послідовностей ураження шкіри при веррукозній формі ЧПЛ характеризувалося порушенням процесів кератинізація, значно вираженою проліферацією епідермісу, дистрофічними змінами у клітинах шипуватого і базального шарів епідермісу, порушенням цілісності базальної мембрани і значними запальними ділянками у дермі.

При атрофічній формі ЧПЛ патогістологічно відмічено дистрофічні зміни у клітинах шипуватого та базального шарів, порушення цілісності базальної мембрани та зміни запального характеру у дермі. У протилежність типовій формі, при атрофічній не спостерігалося проліферативних змін у епідермісі; значно слабше було відображено порушення процесу кератинізації. Вважаємо цікавим привернути увагу дослідників на можливість співіснування атрофічної форми ЧПЛ з анетодермією Швенінгера-Буци або трансформації (?) одного дерматозу в інший. Наведений нами опис 2 хворих (підтверджених патогістологічно) має суттєве значення, на наш погляд, як показник можливої взаємозалежності та взаємозв'язку цих дерматозів, що свідчить про загальність патогенетичних механізмів порушення обмінних процесів у тканинах та о досить реальному ствердженні деяких авторів щодо системності ЧПЛ. У подальшому було б доцільним та перспективним вивчення поєднання ЧПЛ з іншими хворобами шкіри з метою пояснення механізмів розвитку ЧПЛ та розробки ефективних комплексних засобів лікування з урахуванням складного патогенезу хвороби.

Аналіз результатів проведених морфологічних досліджень ураженої шкіри при пігментній формі ЧПЛ довів, що виявлені при цьому зміни характеризуються порушенням процесів кератинізації, дистрофічними та проліферативними змінами у епідермісі, запальні зміни у дермі характеризуються наявністю окрім лімфогістіоцитарних елементів, багато чисельних меланофагів зі значним вмістом пігменту у цитоплазмі.

Морфологічні зміни ушкодженої шкіри при фолікулярній формі ЧПЛ характеризувалися порушенням процесів кератинізації із явищами фолікулярного кератозу, значно вираженою проліферацією епідермісу, дистрофічними змінами у клітинах шипуватого та базального шарів епідермісу, порушенням цілісності базальної мембрани та значними запальними змінами у дермі.

Аналіз результатів проведених морфологічних досліджень ураженої шкіри при пемфигоїдній формі ЧПЛ довів, що виявлені при цьому зміни характеризуються порушенням процесів кератинізації та проліферативними змінами у епідермісі, які схожі із подібними при типовій формі ЧПЛ. Особливостями, які відрізняються, є набряк верхніх відділів дерми, виразні дистрофічні зміни, а інколи й повне розплавлення окремих клітинних груп, які призводять до відшаровування епідермісу з формуванням субепідермальних щілей та пухирів, характерно також порушення цілісності базальної мембрани та значні запальні зміни у дермі.

Таким чином, діагностика розглянутого захворювання шкіри, яке відрізняється великим клінічним поліморфізмом, наявністю атипових форм, що значною мірою ускладнює діагностику, повинна базуватися на комплексному вивченні макро- та мікроскопічної картини ураження з урахуванням індивідуальних особливостей дерматозу. Диференціальна діагностика різних форм дерматозу має велике практичне значення, оскільки патогенетичні особливості виникнення тих чи інших морфологічних проявів різні, можна стверджувати, що тактика лікування та ведення таких пацієнтів повинні відрізнятися.

Співставлюючи та аналізуючи гістограми хворих на різні форми ЧПЛ, ми встановили, що інтенсивність запальних змін у дермі значною мірою варіювала. Так, періваскулярні інфільтрати в глибоких відділах дерми, ми зафіксували при класичній, фолікулярній та гіпертрофічній формах ЧПЛ. При проведенні стандартних методик фарбування зміст інфільтратів у субепідермальних відділах при всіх клінічних формах суттєво не відрізнялася: переважали лімфоцити, ідентифікувалися гістіоцити, макрофаги та меланофаги. Т-лімфоцити та їх підтипи морфологічно не відрізняються друг від друга або від В-лімфоцитів. У більшості препаратів у інфільтратах була присутня невелика кількість еозінофілів, із декілька більшою їх кількістю при пемфигоїдній формі. Незначні розбіжності спостерігалися у щільності інфільтрату.

При всіх формах ЧПЛ лімфоїдний інфільтрат у дермі складається переважно із Т-лімфоцитів. На наш погляд, велика кількість Т-лімфоцитів на одиницю площини, яку займає інфільтрат, при пігментній, атрофічній та типовій формах, обумовлено й великою кількістю клітин Лангергансу у епідермісі при цих формах перебігу дерматозу. Кератиноцити та клітини Лангергансу у відповідь на контакт із чужерідними антигенами підсиленно продукує інтерлейкін-1, який привертає у вогнище ураження Т-лімфоцити. Активовані лейкоцити у верхніх шарах дерми декретують підвищену кількість інтерферону. Остаточний викликає зміни кератиноцитів, підвищує їх диференціацію та сприяє гіпергранульозу.

Цікавим, з нашої точки зору, уявляється кореляція між кількістю клітин Лангергансу (CD1а+) та кількістю макрофагів (CD68+) – коефіцієнт кореляції r= -0,52, p<0,05. Ці клітини, які відіграють важливу роль в імунній відповіді і як антиген-обробляючи клітини при виникненні відповіді, і як фагоцити у вигляді виконавчого додаткового ланцюга, збільшуються у вогнищах ураження на перших етапах розвитку запальної реакції. При цьому, при незначній кількості клітин Лангергансу, на початку розташованих у шкірі, їх кількість компенсується за рахунок клітин макрофагального ряду, що «надійшли». Можливо, вихідна кількість клітин Лангергансу в епідермісі, а як слідство особливості й швидкість розвитку імунної відповіді, мають певне значення для розвитку той або іншої форми ЧПЛ.

Важливо відмітити, що кількість клітин Лангергансу, які виявляються імуногістохімічними методиками у епідермісі при гіпертрофічній формі ЧПЛ значно варіювало протягом одного й того ж препарату із помітним зменшенням їх кількості у зонах виразного акантозу. З нашої точки зору, це ще раз доказує важливу роль згаданих клітин у проліферативних процесах у епідермісі при даному дерматозі: за мірою зниження кількості клітин Лангергансу проліферація кератиноцитів збільшується.

Співвідношення Т-клітин хелперів та супресорів у інфільтратах при різних формах ЧПЛ було неоднаковим (p<0,001 за критерієм Крускала-Уолліса). В-лімфоцити спостерігались виключно при атрофічній, гіпертрофічній та фолікулярній формі ЧПЛ, тобто у той час, коли серед клітин інфільтрату переважали Т-хелпери (CD4+). При даних формах дерматозу привертають увагу вогнищеві скупчення Т-хелперів у інфільтраті, що мають певний афінітет до шкіри, а також їх локалізація навколо кровоносних судин. При типовій формі ЧПЛ, а також при пігментній та пемфігоїдній формах В-лімфоцити або зовсім не виявлялися, або були представлені одиничними клітинами.

Значне переважання CD8+ клітин Т-супресорів при пемфігоїдній формі (p<0,001) сприяє ушкодженню клітин базальних відділів епідермісу з їх лізисом, що призводить до відшарування епідермісу та формуванню порожнинних елементів.

Таким чином, у результаті проведеного дослідження нами встановлено чіткий взаємозв'язок між різними компонентами імунної відповіді у вогнищах ураження шкіри при різних формах ЧПЛ. Знайдені та зафіксовані розбіжності у клітинному складі інфільтратів, зокрема співвідношення субпопуляцій Т-лімфоцитів, наявність або відсутність В-клітин, кількість клітин Лангергансу у епідермісі та макрофагів у зонах виразної інфільтрації дерми свідчить на користь того, що при різних формах даного дерматозу послідовне включення даних клітин у процес розвитку іммунної відповіді, а також саме характер імунної відповіді є варіабельним. Найбільш ймовірно, що саме це й визначає розвиток той або іншої форми клінічного перебігу ЧПЛ у конкретного хворого з усіма її характерними морфологічними проявами.

Аналіз імунних факторів запалення у шкірі, вивчених у роботі із використанням моноклональних антитіл до CD4, CD8, CD20 лімфоцитів, CD68, CD1а, а також проліферативній активності клітин епідермісу при різних формах перебігу ЧПЛ за допомогою імуногістохімічного методу фарбування із використанням МАТ до ядерного антигену проліферації (PCNA), у процесі діагностики та терапії, продемонстрував їх високу інформативність та може бути рекомендований у якості критерію оцінки активності патологічного процесу та ефективності проведеного лікування хворих на ЧПЛ. Отримані у роботі результати дозволяють рекомендувати вищевказані імуногістохімічні показники ураженої шкіри до застосування їх у подальшому у дерматології у науково-практичних цілях при розробці нових засобів та методів лікування хворих на дерматози, перш за все із порушеннями проліферативної активності, запальною реакцією та порушенням імунної відповіді у шкірі.

Таким чином, оцінка лімфоцитів, CD68, CD1а, а також проліферативної активності клітин епідермісу при різних формах перебігу ЧПЛ за допомогою імуногістохімічного методу фарбування із використанням МАТ до ядерного антигену проліферації (PCNA) виявила значні розбіжності у їх структурному розподілі та співвідношенні при різних формах ЧПЛ. Різна локалізація лімфоцитів, наприклад може служити маркером порушень у складних механізмах регуляції аутоімунних процесів, які розглядаються у дійсний час у якості однієї з патогенетичних концепцій червоного плоского лишаю. Дослідження субпопуляций клітин із урахуванням їх локалізації при різних формах ЧПЛ дозволило уточнити механізми дисбалансу цих клітин та запропонувати засоби його усунення.

Виходячи з вищевказаного, отримані нами дані свідчать про запалення у шкірі із домінуванням імунних факторів, що дозволяє рекомендувати вивчені показники у якості критеріїв оцінки активності патологічного процесу та діагностики тієї чи іншої форми ЧПЛ.



Враховуючи роль імунної системи у патогенезі ЧПЛ, вивчення деяких кількісних характеристик компонентів імунної системи, а також результатів впливу на неї медикаментозних засобів у співставленні з динамікою шкірних проявів представляє науково-практичний інтерес з позицій впровадження розроблених методів лікування у практику та аргументує необхідність проведення даного дослідження. Оскільки всі ланки імунітету та неспецифічні чинники захисту щільно пов’язані між собою, взаємозалежні та взаємообумовлені, ми поставили перед собою мету комплексно вивчити показники різних ланок і систем імунітету у спостережуваних хворих на різні форми ЧПЛ, дослідивши клітинні та гуморальні реакції, активність неспецифічних чинників захисту, системи комплементу та рівень цитокінів у сироватці крові хворих. Встановлено підвищення ЦІК при хронічному перебігу як атипових, так і типових форм дерматозу Підвищення концентрації Ig М в наших спостереженнях корелювало з гостротою та виразністю запального процесу, загостренням хронічного процесу або нестійкими ремісіями. Як відомо, рівень Ig М також підвищується при аутоімунних хворобах. Гемолітична активність комплементу була достовірно зниженою, як в групі хворих на типову, так й на атипові форми, але більш виразна у групі хворих на атиповий ЧПЛ.

При дослідженні системи комплементу у хворих на різні форми ЧПЛ нами були отримані дані, що свідчать про зниження рівнів С3 при хронічних формах ЧПЛ, яке було більш вираженим при пемфігоїдному ЧПЛ. Треба зауважити, що у хворих на пігментну, пемфігоїдну та атрофічну форми ЧПЛ було відмічено у протилежність гіпертрофічній та фолікулярній формам, зростання рівнів С3 у 1,5-2 рази. Рівень вивчених фрагментів комплементу у групі порівняння вірогідно не відрізнявся від нормальних показників.

Ми також відмітили достовірне підвищення рівня С3 у хворих із ураженням СОПР, особливо при ерозивно-виразковій формі, що можна, на нашу думку, пояснити тривалим існуванням процесу на СОПР.

Показники кількісних рівнів лейкоцитів та лімфоцитів достовірно не відрізнялись між хворими на ЧПЛ та показниками у здорових осіб. Нами встановлена тенденція до підвищення циркулюючих Т-лімфоцитів у групі хворих на типовий ЧПЛ, у той час, як у групі хворих на атипові форми кількісний рівень Т-клітин знижувався. Показники їх вмісту, також мали залежность від фази патологічного процесу. При гострій фазі, превалювало підвищення вмісту Т-лімфоцитів та зменшення В-лімфоцитів, у той час, як при хронічних стадіях процесу – кількість Т-клітин знижувалася, а В-лімфоцитів підвищувалася. Атипові форми, спостережені нами, мали як правило, хронічний перебіг та довго існуючий дерматоз, коли зростають запальні проліферативні та деструктивні механізми, та у процес втягується не тільки епідерміс, а ще й дерма та сполучна тканина, складність імунопатологічних процесів у організмі зростає, з´являються признаки інших імунних реакцій, тим вочевидь й пояснюється перевага Т-лімфоцитів у периферичній крові хворих. З´ясувавши, що Т-система у хворих на ЧПЛ є достатньо активною та зацікавленою у механізмах розвитку захворювання, ми спробували уточнити характер імунних реакцій у хворих на різні форми ЧПЛ.



У зв’язку з варіабельністю вмісту Т- та В-лімфоцитів у сироватці крові здорових людей, та залежності їх кількості від багатьох факторів, важко зробити однозначні висновки, тому ми можемо висловлювати лише деякі припущення. Ґрунтуючись на уявленнях про ЧПЛ, як лімфоїдно-тканеву реакцію гіпервідчуттєвісті уповільненого типу, можна припустити, що виявлені нами зміни відображають, з одного боку, стимуляцію процесів проліферації імунокомпетентних клітин, а з іншої – підвищення їх міграції та рециркуляцію. Клітинні міграції поліпшують міжклітинні взаємодії, які необхідні для розвитку та регуляції імунної відповіді. Ці дані також зіставляються із даними наших імуногістохімічних досліджень.

В результаті проведених нами досліджень була виявлена прямий кореляційний зв’язок між рівнем клітин з маркерами активації СД 25+, СД95+ та важкістю захворювання при ЧПЛ Так, у хворих з розповсюдженими, торпідно перебігаючими, резистентними до поведеної терапії формами ЧПЛ, за наявністю супутньої патології спостерігалось підвищений вміст у периферичної крові клітин імунної системи з активаційними, адгезивними молекулами та достовірне зниження рівню зрілих Т-клітин.

При вивченні фактору некрозу пухлин (TNFα) нами було отримано наступні результати. Аналіз розподілу показників TNFα в досліджуваних групах за допомогою критеріїв Колмогорова-Смірнова (K-S) і Шапіро-Уілка (S-W) показав суттєві відхилення в усіх випадках від нормального закону (K-S=0,16±0,35, р<0,05; S-W=0,69-0,81, р<0,01), що потребувало використання непараметричних методів статистичного аналізу. Середній рівень TNFα суттєво (р<0,001) підвищувався у хворих на атипові форми ЧПЛ (ІІ група), у той час як показники у хворих на типовий ЧПЛ (І група) вірогідно не відрізнялися (р>0,05) від таких у контрольній групі (IІІ група). Підраховуючи результати проведених імунологічних та імуногістохімічних досліджень, можна припустити, що розвиток ЧПЛ, ймовірно може бути результатом складної взаємодії різних ланцюгів клітинних популяцій та субпопуляций, а також цитокінів, що вони продукують, та вочевидь на різних етапах дерматозу та при різних його клінічних формах, відповідні цитокіни та клітинні популяції додають різний вклад у його формування.

Проведені імунологічні дослідження довели, що в патогенетичній основі розвитку атипових форм ЧПЛ, враховуючи достовірне зниження вмісту Т-лімфоцитів, Т-хелперів та Т-супресорів та підвищення концентрації TNF-α, цілком імовірно є визначення імунної системи до переважно Th2 відповіді. По виразності Th2 відповіді атипові форми можуть бути розділеними наступним чином: пемфигоїдна, пігментна, фолікулярна, гіпертрофічна, атрофічна. При пемфигоїдній та пігментній формах признаки Th2 відповіді відбиті максимально та характеризуються максимальним підвищенням вмісту Т-супресорів у циркулюючому руслі крові та акумуляцією у вогнище ураження зі зниженням акумуляції Т-х клітин та відсутністю В-клітин. Виразна дефіцітарність присутності клітин Лангергансу у вогнище ураження при пемфигоїдній формі очевидно пов’язана із супресією на рівні продукції хемокінів. Можна вважати, що загальним ланцюгом хронічного запалення для цих форм є Т-клітинний неконтролюємий вогнищевий кіллінг. Відмінністю пемфігоїдної форми є знижений рівень апоптозу, а пігментної - акумуляція клітин Лангергансу. При атрофічній, гіпертрофічній та фолікулярній формах ведучим фактором у патогенезі хронічного запалення є формування у вогнище ураження Fas залежного апоптозу. Розвиток апоптозу знижає рівень парацелюлярного бар’єру, та, можливо збільшує виразність проникливості у тканини антигенів, що призводить до підвищення вмісту В-лімфоцитів у циркулюючому руслі крові та підвищенню концентрації імуноглобулінів у сироватці крові, акумуляції В-клітин, Т-хелперів у вогнище ураження, максимально вираженому при гіпертрофічній формі та мінімально при фолікулярній формі.

Одержані нами дані дозволили диференційовано запропонувати рекомендації щодо лікування хворих на різні форми ЧПЛ в залежності від клінічної форми захворювання та рівня поєднаної патології імунного статусу та імуногістохімічних змін. Особливості терапії хворих з урахуванням їхньої належності до тієї чи іншої клініко-терапевтичної групи передбачали включення комплексу препаратів, спрямованих на нормалізацію різних порушень, котрі, як виявилось, мали певний вплив на розвиток та перебіг захворювання. Ми вважали за доцільне використання препаратів, які володіють необхідним рядом особливостей, а саме: чинять протизапальний, гепатопротекторний, дезінтоксикаційний, імунотропний ефект, стимулюють неспецифічні чинники захисту. Серед фармакологічних засобів, які володіють названою дією, направленою на корекцію патологічних порушень при різних формах ЧПЛ, ми включили в комплексну терапію хворих такі препарати:

Перша клініко-терапевтична група (n=56) (I група) складалась із 56 хворих на типову форму ЧПЛ із характерними полігональними вузликами червоного кольору із лівідним відтінком (синюшним), на поверхні висипів була наявна так звана патогномонічна для дерматозу сітка Уікхема. Цьому варіанту перебігу відповідала класична гістологічна картина КПЛ: виражений гіперкератоз з компактним роговим шаром, епідерміс знаходився у стані акантозу з помірним подовженням епідермальних відростків, товщина зернистого шару була нерівномірною і досягала від 3-4 до 6-7 рядів клітин, частіше з добре вираженою зернистістю, у деяких випадках спостерігалася помірна метахромазія при фарбуванні толуїдиновим синім, у цитоплазмі клітин шипуватого шару при ШИК-реакції виявлялася значна кількість глікогену, клітини базального шару у всіх препаратах були вакуолізовані, серед них спостерігалися колоїдні гомогенні тільця, а в деяких біоптатах нижні шари клітин були представлені клітинами шипуватого шару з повним руйнуванням базальних клітин. За даними імуногістохімічних досліджень при даній формі ЧПЛ спостерігалася значна кількість клітин Лангерганса у базальних відділах епідермісу, В-лімфоцити або зовсім не виявлялися, або були представлені поодинокими клітинами. Імунологічні показники: підвищення рівню С4 до 0,346±0,031, СД4 + (Т-хелпери) % до 42,66±1,83, СД8 + (Т-супресори) % до 26,74±1,06, СД25 + (рецеп.к IL-2) % до 17,79±1,11, Т-NK-клітини (СД3 + СД16+ СД56+)% до 3,56±0,35, зниження гемол. акт. по 50% гемолізу до 47,91±1,95, СД3 + (Т-лімфоцити) % до 44,44±3,19, СД19 + (В-лімфоцити) % до 14,87±1,00, NK-клітини (СД3 + СД16+ СД56+)% до 12,00±1,18, Т-клітини актив (СД3 +HLA-DR+)% до 2,16±0,36.

Для лікування ЧПЛ у даній групі хворих використовували у комплексній терапії, яка включала окрім загальноприйнятої терапії (сорбенти, вітамінні препарати, антигістамінні, ксантинолу нікотинат) призначення Циклоферону за схемою: 2 мл (250 мг) у вигляді 12,5% розчину 1 раз на добу на 1,2,4,6,8,11,14,17,20,23-й дні курсу лікування.



Друга клініко-терапевтична група (n=41) (IІ група) складалась, головним чином, із 41 хворих на гіпертрофічну, фолікулярну, бульозну, везикульозну форми захворювання та 1 хворої із унікальним синдромом червоного плоского лишаю. Клінічна картина характеризувалася наявністю різко відокремлених бляшок із бородавчатою поверхнею, темно-сірого або темно-синього кольору, на поверхні яких були екскоріації, кірки, лусочки, переважно на шкірі гомілок, нестерпним свербежем та неефективністю попереднього лікування та наявністю підвищених гострокінцевих вузликів із роговим шипиком на поверхні, які було розташовано переважно у гирлах волосяних фолікулів. Треба зазначити, що синдром Литля-Ласюера, який зафіксовано у 2 (0,9%) хворих, та сполучення синдромів Гриншпана-Потєкаєва та Литля-Ласюера –у 1 (0,5%) хворого мають шкірні прояви у вигляді фолікулярного плоского лишаю, тому цих хворих також було віднесено у згадану групу. У гістологічних препаратах у хворих на гіпертрофічну форму дерматозу переважали виражений гіперкератоз з масивними роговими пробками в заглибинах епідермісу і в устях волосяних фолікулів, а в деяких випадках і ділянки паракератозу, гіпергранульозу, акантозу з глибоко проникаючими в дерму нерівномірними епітеліальними відростками і папиломатоз При гістологічному дослідженні біоптатів шкіри хворих на фолікулярну форму ЧПЛ спостерігався різко виразний акантоз з подовженням епідермальних відростків, наявність фолікулярно-гіперкератотичних утворень, що формуються в устях волосяних фолікулів, заповнених роговими масами, на окремих ділянках у зоні акантотичних відростків визначалися щілиноподібні субепідермальні пухирі. Висипи при пемфигоїдній та везикульозній формі ЧПЛ були порожнинними, наповнені серозним вмістом та розташовувались на поверхні типових папул або самостійно, мали червоний або рожевий кольори, локалізувалися на шкірі ступень, у однієї жінки – на шкірі спини. При аналізі результатів проведених морфологічних досліджень ураженої шкіри при пемфигоїдній формі ЧПЛ: порушення процесів кератинізації та проліферативні зміни у епідермісі, набряк верхніх відділів дерми, виразні дистрофічні зміни, а інколи й повне розплавлення окремих клітинних груп, відшаровування епідермісу з формуванням субепідермальних щілей та пухирів, порушення цілісності базальної мембрани та значні запальні зміни у дермі. Треба зазначити, що вказаних хворих було узагальнено у одну групу згідно даних імуногістохімічних досліджень, які свідчили про відсутність імунофарбування у зонах виразного акантозу епідермісу, В-лімфоцити спостерігались виключно при гіпертрофічній та фолікулярній формі ЧПЛ, тобто, у той час, коли серед клітин інфільтрату переважали Т-хелпери (CD4+), діагностовано вогнищеві скопичення Т-хелперів у інфільтраті, які володіють певним афінітетом до шкіри, а також локалізація їх навколо кровоносних судин, значне переважання CD8+ клітин Т-супресорів при пемфигоїдній формі, при фолікулярній та гіпертрофічній формах дерматозу імунопозитивні клітини спостерігалися аж до поверхневих шарів епідермісу. Імунологічні показники: підвищення рівню С3 до 2,32±0,41, С4 0,436±0,08, СД19 + (В-лімфоцити) % до 33,43±1,36, СД8 + (Т-супресори) % до 31,00±1,92, СД25 + (рецеп.к IL-2) % до 26,62±1,23, NK-клітини (СД3 + СД16+ СД56+)% до 17,71±1,09, Т-NK-клітини (СД3 - СД16+ СД56+)% до 3,98±0,98, Т-клітини актив (СД3 +HLA-DR+)% до 11,89±0,67, TNFα до 44,41±11,01, зниження рівню гемол. акт. по 50% гемолізу 35,5±3,05, СД3 + (Т-лімфоцити) % до 30,18±3,78, СД4 + (Т-хелпери) % до 19,70±1,93.

Хворим ІІ групи із найбільш виразною активністю патологічного процесу, якім було потрібним сильний протизапальний вплив, призначався Целестон у вигляді внутрішньом´язових ін’єкцій по 0,5-1 мл (1.%-2 мг бетаметазону) у першій половині дня. Хворим із помірно вираженими проявами шкірного процесу із вказуванням у анамнезі на передуючий прийом глюкокортикоїдних засобів призначався Целестон внутрішньо по 1 мг у першій половині дня (дві треті дози вранці та одна третина в обід) або Дипроспан по 1 мл (2 мг бетаметазону) внутрішньом´язово у вигляді однієї ін’єкцій на весь курс лікування або 2 ін’єкцій із інтервалом у 14 діб. Хворим із гіпертрофічною формою проводилося місцеве обколювання вогнищ 1 мл Дипроспану. Хворим на важкі, резистентні до терапії, постійно рецидивуючи за перебігом форми захворювання призначався Імуспорин за схемою 2,5 мг/кг маси тіла на добу у два прийома, per os, протягом 8 тижнів, потім підтримуюча доза (половина від первинної дози) протягом 7-10 діб.

Нами було рекомендовано усім хворим вплив Фраксіпарином, як низькомолекулярним гепарином, у кількості 0,08 мл потижнево, по 7-10 ін‘єкцій на курс підшкірно, тому що концентрація ФНП на фоні ліхеноїдної реакції шкіри значно перевищує норму. Розширення уявлень про стан ліхеноїдної реакції, що супроводжує різні аутоімунні та онкологічні захворювання, медикаментозних і вірусних інтоксикацій по концентрації ФНП у сироватці крові сприяло посиленню ефективності базової терапії атипових форм ЧПЛ. Виявлено, що вплив Фраксіпарином, як представником низькомолекулярних гепаринів, у кількості 0,08 мл потижнево, по 7-10 ін‘єкцій на курс, підшкірно сприяє інгібіюванню ФНП, а пропоновані мікро дози та режим введення препарату є найбільш оптимальними при лікуванні атипових форм ЧПЛ у гострій фазі захворювання .

Крім перерахованих лікувальних засобів, хворим за умови, якщо вони вказували на виразне психоемоційне пере навантаження використовували Еглонил як доповнення до вказаного комплексного лікування у добовій дозі 200 мг у два прийому протягом двох тижней



Третя клініко-терапевтична група (n=20) (III група) складалась із 20 хворих на пігментну, пігментно-атрофічну, атрофічну, анулярну, склероатрофічну форми захворювання. Пігментний варіант перебігу відрізнявся переважною локалізацією у ділянці попереку, мав вигляд темно-коричневих вогнищ, на фоні яких розташовувалися синюшні невиразні поодинокі типові вузлики. Картина морфологічних досліджень ураженої шкіри при пігментній формі ЧПЛ: порушення процесів кератинізації, дистрофічні та проліферативні зміни у епідермісі, запальні зміни у дермі із наявністю окрім лімфогістіоцитарних елементів, багато чисельних меланофагів зі значним вмістом пігменту у цитоплазмі. Атрофічний варіант ЧПЛ характеризувався потоншенням епідермісу у зоні висипних елементів, наявністю поверхневої атрофії у вигляді «папірусного» паперу та бурувато-синюшної кайми по периферії елементів. Гістологічно при атрофічній формі ЧПЛ відмічено дистрофічні зміни у клітинах шипуватого та базального шарів, порушення цілісності базальної мембрани та зміни запального характеру у дермі. У протилежність типовій формі, при атрофічній не спостерігалося проліферативних змін у епідермісі; значно слабше було відображено порушення процесу кератинізації. Треба зазначити, що вказаних хворих було узагальнено у одну групу згідно даних імуногістохімічних та імунологічних досліджень. Імуногістохімічно: велика кількість CD8+ лімфоцитів у зоні виразної інфільтрації дерми, типовий мембранний характер фарбування при атрофічній формі, значна кількість CD68+ клітин макрофагального ряду у зоні виразної інфільтрації дерми, типовий гранулярний цитоплазматичний характер фарбування, В-лімфоцити або зовсім не виявлялися, або були представлені поодинокими клітинами при пігментній формі, зниження імунопозитивних клітин при імуногістохімічному фарбуванні із МАТ до PCNA та велика кількість клітин Лангергансу (CD1а+). Імунологічні показники: підвищення НСТ-тесту спонт., % до 23,05±2,40, рівню С4 до 0,385±0,049, СД19 + (В-лімфоцити) % до 31,38±3,14, СД8 + (Т-супресори) % до 31,39 ±1,28, СД16 + (Т-кілери) % до 24,45 ±0,90, NK-клітини (СД3 + СД16+ СД56+)%19,84±3,19, Т-NK-клітини (СД3 - СД16+ СД56+)% 3,22±0,31, Т-клітини актив (СД3 +HLA-DR+)% до 11,82±0,34, TNFα до 44,41±11,01, зниження гемол. акт. по 50% гемолізу до 41,11±1,16, СД3 + (Т-лімфоцити) % до 30,50±5,87, СД4 + (Т-хелпери) % до 25,00 ±1,14.

Усім хворим у комплексну традиційну терапію (дієта, антигістамінні засоби, сорбенти, вітаміни) включали Реамберин за схемою: внутрішньовенно крапельно, 400 мл/доб, 1-я и 2-я інфузії через день, потім 2 рази на тиждень. Курс лікування – 8-10 інфузій.

Хворим, у яких під час дослідження біологічних якостей на наявність ДНК вірусів папіломи людини було підтверджено наявність 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59, 66 типів вірусу папіломи людини (ВПЛ) та отримано дані позитивної ІФА на виявлення загальних антитіл до HCV і IgG HCV, а також HBs антигену включено в комплексну терапію “Протефлазид”, який володіє анти вірусною дією, являється індуктором синтезу ендогенного α-, γ-інтерферонів, володіє апоптозомодулюючою, антиоксидантною і антипроліферативною активністю. Тому хворі в групі що вивчається, окрім комплексної традиційної терапії (дієта, ентеросорбенти, антигістамінні) отримували Протефлазид за схемою: 5 крапель 3 рази на добу 1-ий тиждень, по 10 крапель 3 рази на добу 2-ий і 3-ій тиждень, по 8 крапель на добу 4-ий тиждень.

Усім хворим І, ІІ, ІІІ із ураженням слизових нами призначався Імудон по 6-8 таблеток на добу, розсмоктувати у порожнині рота, після їжі.

Групу порівняння (IV група) складали 52 хворих на різні форми ЧПЛ, які лікувалися традиційно. Хворі даної групи отримували Дексаметазон (15-30 мг у перерахуванні на преднізолон) у першій половині дня. 7 хворим із групи порівняння (ІV група) у зв’язку із виразним свербежем, скаргами на дратівливість, порушення сну, додатково було призначено психотерапевтичне лікування.

Треба також зазначити, що при наявності у хворих мікотичної інфекції, вони також отримували антимікотичні засоби. Також усім хворим проводилося лікування супутньої патології, якщо це було необхідним у кожному даному випадку.

Оцінка ефективності запропонованої терапії проводилась шляхом порівняльного аналізу результатів лікування хворих дослідних груп та 52 хворих з такою ж поєднаною патологією, лікування яких проводилось загальноприйнятими методами. Клінічна ефективність зазначених методів лікування оцінювалась за єдиною схемою: терміни припинення свіжих висипань, периферичного росту елементів, зменшення інтенсивності забарвлення вогнищ ураження, які свідчать про припинення прогресування захворювання, початок регресу висипних елементів, який характеризується сплющенням папул, зменшенням інфільтрації у їх основі, поступовим розв’язуванням шкірного процесу, середня тривалість перебування хворих у стаціонарі, віддалені результати терапії. у результаті проведеного лікування у 48(85,7%) хворих І групи та 13(65,0%) хворих ІІІ групи відмічалось клінічне одужання, у 5(8,9%) та 5(25%) - значне покращення відповідно. Як правило, у хворих із клінічним одужанням на 5-6 день лікування зупинялося прогресування процесу. Нові висипи не з’являлися, спостерігалося зменшення запальних явищ. Зменшувалася еритема в ділянках ураження. До 9-11 дня малі папульозні висипи остаточно регресували, зберігалась незначна інфільтрація. У місцях попередньо існуючих папул зберігалися вогнища гіперпігментації. В усіх хворих даних групи із клінічним одужанням позитивний ефект спостерігався у строки від 18 до 24 днів. Найближчі позитивні результати у вигляді одужання у ІІІ групі хворих, отримувавших комплексну терапію із включенням Реамберину відмічено у 13(65,0%), у групі порівняння – у 17(32,7%) (у відповідності до точного критерію Фішера р=0,05).

У 7 хворих І групи, 8 - ІІ групи та 6 - ІІІ групи протягом перших 5-6 днів після початку лікування спостерігалось появу нових висипів. Разом з тим, після нанесення мазі значно зменшувався або зникав свербіж, зменшувалася інфільтрація елементів. У середньому до 10-12 дня припинялась поява нових висипів. До 14-15 дня вогнища приймали від гіперпігментованих плям. На 22-23 день регрес висипів подовжився. На 25-27 день на місцях папул та поодиноких бляшок зберігалася незначна інфільтрація, лишилася гіперпігментація. Через 5-7 днів при зниженні дози целестону, яка вводилася внутрішньо або парентерально, погіршення стану хворих в ІІ групі не спостерігалось, у той час як при зниженні дози дексаметазону у 14 з 52 хворих ІV групи було відмічено появу нових висипів та спотворення свербежу. Як бачимо з табл.4.3, у групі порівняння були отримані слідуючи результати: клінічна ремісія була досягнута у 17(32,7%) хворих, значне покращення відмічено у 6(11,5%) хворих. У 7(13,5%) хворих констатовано покращення у перебігу захворювання, у той час як у 12(23,1%) – виразного ефекту від проведеної терапії не зафіксовано. Також група порівняння була єдиною групою, в якій спостерігалось 10(19,2%) випадків із погіршенням перебігу хвороби.

У 24 хворих І групи, 12 - ІІ групи та 5 - ІІІ групи на 5-7 день після застосованого лікування зупинилося прогресування, нових елементів не з’являлося. Спостерігалося уповільнено покращення стану та регресування патологічного шкірного процесу. Під час виписки на 27-28 день в стані покращання малася тенденція до регресу.

Треба відмітити, що не дивлячись на те, що у обстежених хворих зустрічалися особи похилого та старечого віку із вираженою супутньою патологією внутрішніх органів та складним анамнезом, переносимість застосованого лікування була задовільною, побічних дій, ні з боку вісцеральних органів, ні з боку шкіри, як у процесі лікування, так й по його закінченню не спостерігалося ні у одного хворого з І та ІІІ груп. У ІІ групі 3 хворих, які отримували Імуспорин скаржилися на дискомфорт у ділянці епігастрію, діарею, зниження апетиту. Один з цих хворих скаржився на печію у кистях рук. Усі перелічені скарги швидко проходили після зниження добової дози препарата. Будь-якого відۥємного впливу проведеної терапії на показники крові, сечі хворих не відмічено.

Таким чином, у хворих, які лікувались запропонованими методами було отримано високий позитивний терапевтичний ефект.

Відповідно до визначення якості життя за ВОХД до лікування, нами було проведено підрахування цього індексу і після лікування. Як ми бачимо з діаграми 1, динаміка змін якості життя за ВОХД у порівнянні до і після лікування хворих на ЧПЛ (діагр.1) ілюструє значне покращання цієї якості після одужання.

Аналіз результатів проведених морфологічних досліджень ураженої шкіри при різних формах ЧПЛ після проведення терапії встановив, що виявлені при цьому зміни характеризуються регресом всіх морфологічних ознак, щільність інфільтрації в дермі зменшується у декілька разів, нормалізуються процеси кератинізації та значно зменшуються дистрофічні зміни у шкірі. Співставлюючи результати гістологічних та імуноморфологічних досліджень біоптатів шкіри хворих на різні форми ЧПЛ, отриманих до та після проведеного комплексного лікування із використанням запропонованих схем можна стверджувати, що найбільший вплив проведена терапія оказує на нормалізацію проліферативної активності клітин та запальну реакцію.

Таким чином проведені на фоні лікування та після нього лабораторні дослідження підтверджують його ефективність. Так, проведені імунологічні дослідження свідчать про нормалізацію імунного статусу у хворих, які отримували запропоноване нами лікування.



Диспансерному спостереженню протягом місяців-3 років підлягало 109 із 169 пролікованих хворих (за згодою хворих, жителів близько розташованих районів області). Нам вдалося прослідкувати перебіг ЧПЛ у 94 з пролікованих нами хворих. Відсутність даних щодо 17 хворих пов’язана із зміною місця проживання даних осіб, що підтверджено поверненням письмових повідомлень після розсилки запрошень на черговий огляд. З оглянутих за запропонованими методиками комплексної диференційованої терапії було проліковано 67 хворих (І група (n=20) , ІІ група (n=17), ІІІ група (n=16), ІV група (n=12)), 27 – лікувалися за загальноприйнятими методиками. Аналіз віддалених результатів лікування виявив, що найвища кількість хворих із клінічною ремісією (одужанням) спостерігалося у І групі - 12(60,0%), та у хворих ІІІ групи - 9(56,3%) . При оцінці особливостей рецидивів дерматозу відмічено, що у 4(20,0%) хворих І група вони були незначними та повністю купувалися повторним курсом лікування У той же час у 5(41,7%) хворих ІV групи рецидиви носили виражений характер та потребували декількох курсів лікування. У переважаючої частини хворих ІІ та ІІІ груп, рецидиви були незначними та купувалися одним-двома курсами лікування.


Каталог: 141
141 -> Рішення №1416 від 15 вересня 2015 року Про затвердження Регіональної програми з покращення медичної допомоги хворим
141 -> Про внесення на розгляд Одеської міської
141 -> Інструкція про заходи з профілактики та боротьби з інфекційним ринотрахеїтом -пустульозним вульвовагінітом (баланопоститом) великої рогатої худоби
141 -> Пояснювальна записка з кожним роком в Україні зростає кількість факторів, які негативно впливають на здоров’я людини та стан навколишнього середовища
141 -> Інформація про види та прийоми загартування, Презентація, мультфільм з теми «Загартування». Хід уроку 1 Мотивація навчальної діяльності. Вступне слово вчителя. Послухайте, діти, про одну пригоду
141 -> Значення дисципліни «історія медицини та фармації» для формування професійних якостей майбутніх фахівців фармації
141 -> Комплексна програма гуртка "Школа Безпеки" (перший рік)


Поділіться з Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9


База даних захищена авторським правом ©medicua.org 2019
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка